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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2004

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
Classificazione geografica
Bibliografia
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Parole Chiave
SPECIE REATTIVE DELL' OSSIGENO; INVASIVITA'/METASTASI; MOTILITA' CELLULARE; RIARRANGIAMENTO CITOSCHELETRICO; PROTEIN CINASI E FOSFATASI; ANGIOGENESI; ESPRESSIONE GENICA; NADPH OSSIDASI

STRESS OSSIDATIVO, CANCRO E CRESCITA METASTATICA: RUOLO DELLA REGOLAZIONE REDOX

Università degli Studi di Firenze
Abstract
Il presente progetto tratta del ruolo dei ROS nel cancro e nella crescita invasiva. Il ruolo chiave dei ROS nella segnalazione integrinica suggerisce che essi possano contribuire alla crescita maligna e all'invasività attraverso una deregolazione delle interazioni fra cellule e matrice e della motilità cellulare. Sebbene sia stato dimostrato un generale effetto pro-carcinogenico dei ROS, la loro funzione di mediatori dell'invasività non è stata approfondita. Inoltre un concetto recentemente emerso nella biologia cellulare del cancro vede la repulsione mediata da efrine e semaforine come meccanismo chiave per l'invasività.
Come primo obiettivo intendiamo identificare la sorgente molecolare ed i bersagli dei ROS durante la crescita ancoraggio-dipendente in relazione alla cooperazione tra fattori di crescita e mediatori della motilità, adesione e repulsione cellulare. Analizzeremo la produzione dei ROS durante la trasduzione del segnale attivata dalle semaforine e dalle efrine e il ruolo di Rac1/GEFvav2, della monossigenasi MICAL, della tirosina cinasi Src e di molte PTP. Successivamente analizzeremo i bersagli molecolari dei ROS durante la crescita ancoraggio-indipendente in relazione con la trasformazione cellulare e l'acquisizione del fenotipo invasivo. Lo stato redox di numerosi bersagli dei ROS, identificati nella prima fase del piano di ricerca, e l'attivazione delle relative sorgenti sara' esaminato. Intendiamo usare modelli in vitro (crescita ancoraggio e siero >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Paola CHIARUGI Università degli Studi di FIRENZE
Obiettivo del Programma di Ricerca
Il presente progetto si propone di studiare il ruolo regolativo delle specie reattive dell' ossigeno (ROS) durante la cancerogenesi e l' invasivita'. Il ruolo chiave che i ROS assumono nella traduzione del segnale adesivo mediato dalle integrine suggerisce che essi possano contribuire alla crescita maligna, attraverso una deregolazione delle interazioni cellula-matrice extracellulare (ECM) e della motilita' cellulare, una risposta genica adattativa nei confronti dello stress ossidativo, ed un incremento dei processi di neoangiogenesi. Sebbene il ruolo pro-carcinogenico dei ROS sia da tempo riconosciuto, la loro funzione come mediatori della invasivita' non e' mai stata indagata. Il nostro intento e' di chiarire il ruolo dei ROS nel processo di cancerogenesi con un approccio multidisciplinaree coinvolgendo dunque diverse tipologie di "know how". Le Unita' di ricerca che si uniscono in questo progetto hanno esperienze di lunga data nel campo della regolazione redox di proteine coinvolte con la mitogenesi, con la adesione e la dinamica citoscheletrica, con la regolazione redox dell' espressione genica e con la neoangiogenesi in campo oncologico.
I principali obiettivi comuni sono:

1) IDENTIFICAZIONE DELLE SORGENTI E DEI BERSAGLI DEI ROS NELLA REGOLAZIONE DELLA MOTILITA' CELLULARE E NELLA INVASIVITA' DELLA CELLULA NEOPLASTICA. In questo contesto intendiamo identificare le ossidasi specifiche che vengono attivate durante la insorgenza e la progressione >>>

Risultati parziali attesi
SEZIONE DI LAVORO 1. FONTI E BERSAGLI DEI ROS NELLA MOTILITÀ ED INVASIVITÀ DELLE CELLULE TUMORALI.
• Visti i nostri risultati preliminari sull'attivazione della tirosina cinasi Src, intendiamo determinare le condizioni fisiologiche che inducono all'ossidazione di Src, il ruolo dell'ossidazione/attivazione della cinasi nella crescita ancoraggio-dipendente e le proprietà oncogeniche in vitro. Identificheremo inoltre le specifiche cisteine coinvolte nell'ossidazione di Src e l'eventuale formazione di un complesso sopramolecolare della cinasi dovuto alla formazione di ponti S-S. Infine, determineremo il contributo all'attivazione di Src sia dell'ossidazione diretta della cinasi che dell'inibizione indiretta delle PTPasi. In questo contesto, cercheremo di identificare (e di studiare la loro possibile regolazione redox) le specifiche PTPasi che agiscono sia sulla Tyr527 che sulla Tyr416. Usando come modelli i topi nudi, valuteremo l'effetto in vivo dell'ossidazione di Src sull'insorgenza e la progressione tumorale e sulla formazione di metastasi. Infine testeremo la possibilità che Src sia ossidato durante il signalling dei recettori accoppiati a proteine G, usando il recettore per i formilpeptidi come modello.
• Valuteremo il ruolo dei ROS nella regolazione della motilità cellulare tramite fattori chemoattrattivi e chemorepulsivi. Lavoreremo ulteriormente sui nostri risultati preliminari relativi all'inibizione dei ROS da parte della segnalazione da efrine ed >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
I ROS, come l'anione superossido (O2-), il perossido di idrogeno (H2O2) ed i radicali idrossilici, sono metaboliti dell'ossigeno e risultano più reattivi dello stesso ossigeno molecolare (O2). Nella cellula si formano come prodotti collaterali del metabolismo aerobio o come secondi messaggeri in seguito all'attivazione di varie vie di trasduzione del segnale, come quella indotta dalla stimolazione integrinica. I ROS possono inoltre essere sintetizzati per via enzimatica dalla NADPH ossidasi e mediante il metabolismo dei prostanoidi. La NADPH ossidasi è coinvolta nella generazione di ROS indotta dalla stimolazione con fattori di crescita (GF) solubili (1,2), mentre la 5'Lipossigenasi (LOX) determina produzione di ROS durante la sintesi dei leucotrieni a partire dall'acido arachidonico. Sia la NADPH ossidasi che la LOX sono coinvolti nella produzione di ROS mediante un meccanismo Rac-1-dipendente (3).
Come altri secondi messaggeri solubili, i ROS agiscono sulle proteine intracellulari, modulandone la funzionalità per ossidazione reversibile. I tioli, grazie alla capacità di poter essere ossidati reversibilmente, costituiscono bersagli chiave dello stress ossidativo. Inoltre, svariate evidenze suggeriscono che i gruppi tiolici di varie molecole agiscono da interruttori redox-sensibili fornendo un comune meccanismo di regolazione per numerosi eventi controllati dalla segnalazione dei ROS. Tra le proteine bersaglio dei ROS ritroviamo le PTPasi, le PTK e i fattori di >>>