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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2004

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
Classificazione geografica
Bibliografia
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Parole Chiave
PPAR GAMMA; FIBROSI EPATICA; TIROIDITE AUTOIMMUNE; MORBO DI GRAVES; TUMORI SURRENALICI

Effetti pleiotropici degli attivatori di PPAR-gamma nella patologia neoplastica, infiammatoria e sclerogena.

Università degli Studi di Firenze
Abstract
Il recettore per gli attivatori dei perossisomi gamma (PPARgamma) è un membro della superfamiglia dei recettori nucleari steroidei ed e' in grado di regolare la trascrizione di svariati geni mediante la formazione di eterodimeri con il recettore per l'acido 9-cis retinico (RXR).
Una classe di antidiabetici orali, caratterizzati dalla la presenza di un gruppo tiazolidinedione (TZD) (rosiglitazone, pioglitazone, ciglitizone), agiscono come ligandi di PPARgamma. Questi farmaci hanno dimostrato una notevole attivita' modulatoria sui processi immunitari ed infiammatori. Il trattamento con i ligandi di PPARgamma inibisce la produzione di molecole pro-infiammatorie quali TNF-alfa, IL-1beta e IL-6 con un meccanismo che coinvolge l'interazione con fattori trascrizionali come NF-kB, AP-1 e STAT-1. Studi preliminari indicano che queste proprieta' antiinfiammatorie possono essere clinicamente rilevanti, come suggerito dalla loro efficacia terapeutica in nelle malattie infiammatorie croniche intestinali, artrite reumatoide e psoriasi.
L' attivazione di PPARgamma si associa all' uscita dal ciclo cellulare e alla espressione di geni che promuovono la differenzione cellulare. Il ruolo antiproliferativo e differenziativo di PPARgamma e' stato confermato in cellule derivate da tumori solidi del colon, prostata, pancreas e mammella, e sebbene manchino dati definitivi sul ruolo antitumorale dell'attivazione di PPARgamma in vivo, l'espressione di questo recettore in diversi tipi >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Stefano MILANI Università degli Studi di FIRENZE
Obiettivo del Programma di Ricerca
Gli obiettivi del presente programma di ricerca sono riassumibili nei seguenti punti:

1. Valutare gli effetti dei ligandi di PPARgamma sulla liberazione di citochine inducibili da IFNgamma in tireociti, cellule endoteliali e linfociti isolati da pazienti con tiroidite cronica autoimmune ed in preadipociti isolati da tessuto retrorbitario di pazienti affetti da Morbo di Graves. Questa parte dello studio sara' svolto dall' unita' di ricerca dell' Universita' di Pisa, che vanta una riconosciuta esperienza internazionale nel campo della fisiopatologia patologia tiroidea autoimmune.

2. Valutare l' espressione di PPARgamma in tessuti e linee cellulari di tumore surrenalico, verificando la correlazione esistente tra fenotipo tumorale e potenziale sensibilita' in vivo alla somministrazione di ligandi farmacologici.

3. Valutare gli effetti dei ligandi di PPARgamma sulle capacita' proliferative e sulla apoptosi di cellule di carcinoma surrenalico ed in cellule stellate epatiche in vitro.

4. Valutare gli effetti dei ligandi di PPARgamma sulle potenzialita' invasive di cellule di carcinoma surrenalico e di cellule stellate epatiche attraverso studi di invasivita' in vitro, ed analisi dell' espressione dei sistemi di degradazione della matrice extracellulare.

5. Valutare i meccanismi di regolazione di PPARgamma in cellule di carcinoma surrenalico ed in cellule stellate epatiche attraverso esperimenti di >>>

Risultati parziali attesi
Alla fine di questa prima fase si saranno ottenute le seguenti informazioni:

1. Saranno definiti gli effetti dei ligandi di PAARgamma sui i livelli di espressione di citochine IFN-gamma inducibili in cellule isolate da pazienti con tiroidite autoimmune e morbo di Graves.

2. Saranno ottenute informazioni sui livelli di espressione di PPARgamma in tessuti e linee cellulari di tumore adrenocorticale.

3. Si saranno ottenuti dati sugli eventuali effetti antiproliferativi, anti-invasivi, pro-apoptotici dei ligandi di PPARgamma in cellule di tumore adrenocorticale ed in cellule stellate umane.

4. Saranno evidenziate eventuali influenze dei ligandi di PPARgamma sui sistemi che controllano la degradazione della matrice extracellulare in cellule di tumore surrenalico ed in cellule stellate epatiche

5 Saranno identificati eventuali effetti dei ligandi di PPARgamma nel controllo della sintesi di proteine della matrice extracellulare fibrotica in cellule stellate epatiche.

6. Saranno ottenute informazioni sulle interferenze del sistema PPARgamma con altri sistemi di regolazione trascrizionale in cellule stimolate con fattori proinfiammatori, mitogenici e profibrotici.Alla fine della seconda ed ultima fase del progetto si saranno ottenute le seguenti informazioni:

1. Saranno definiti gli effetti dei ligandi di PPARgamma nella modulazione dell' espressione delle citochine IFNgamma >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Il recettore per gli attivatori dei perossisomi gamma (PPARgamma) è un membro della seconda classe della superfamiglia dei recettori nucleari steroidei e regola la trascrizione genica attraverso la formazione di eterodimeri funzionali con il recettore per l'acido 9-cis retinoico (RXR). Il complesso PPARgamma/RXR modula l'espressione di geni target riconoscendo specifiche sequenze responsive costituite da una ripetizione diretta di un motivo esamerico separato da un singolo nucleotide (DR-1). Ligandi specifici di PPARg responsabili dell'attivazione trascrizionale del complesso recettoriale sono stati identificati in alcuni derivati dell'acido arachidonico in particolare la 15-deossi-D12,14-prostaglandina J2, considerata il ligando recettoriale fisiologico (1).
Una nuova classe di antidiabetici orali caratterizzati dalla presenza di un gruppo tiazolidinedione (TZD) (rosiglitazone, pioglitazone, ciglitizone) sono stati dimostrati ligandi di PPARgamma. Questi farmaci attenuano l'insulino resistenza associata con obesità, ipertensione e migliorano la tolleranza glicidica sia nell'uomo che in modelli animali di diabete mellito non insulino-dipendente. La capacità di attivare PPARg di questi farmaci si correla strettamente con il potere antidiabetico sottolineando il legame tra meccanismo molecolare di attivazione recettoriale e valenza clinico-biologica (2).
Il meccanismi attraverso i quali i TZD aumentano l'azione insulinica sono complessi e per molti versi ancora >>>